같은 체중이라도 복부 장기 사이에 쌓이는 ‘내장지방’이 많을수록 당뇨병이나 심혈관질환 같은 대사질환에 걸릴 위험이 비약적으로 높아진다. 그동안 내장지방이 피하지방보다 더 위험하다는 사실은 잘 알려졌지만, 어떤 과정과 세포 변화를 통해 지방조직이 병들고 딱딱하게 굳어가는지(섬유화)에 대한 명확한 기전은 베일에 싸여 있었다. 분당서울대병원 내분비대사내과 최성희·문준호 교수와 포항공과대학교(포스텍) 생명과학과 김종경 교수 공동연구팀(1저자: 정지수, 박은서 박사)은 한국인의 내장지방을 세포 하나하나 단위로 정밀 분석해 내장지방의 염증과 섬유화를 유발하고 비만·당뇨병을 악화시키는 핵심 단백질 ‘THBS1(트롬보스폰딘-1)’‘을 세계 최초로 규명해냈다고 3일 밝혔다. 이번 연구로 체중 자체를 줄이는 기존 치료법을 넘어, 병든 지방의 ’질(Quality)‘을 직접 개선하는 새로운 대사질환 치료 전략의 길이 열린 것이다. 공동 연구진은 수술을 받은 한국인 21명의 내장지방을 △정상 체중(8명) △비만(5명) △비만 및 당뇨병 동반(8명) 등 3개 그룹으로 정밀 분류해 첨단 분석 기술인 ‘단일세포핵 RNA 분석(Single-cell nucleus RNA sequencing)’을 적용하여 약 8만 6000개의 세포를 개별 분석하고, 질환 진행 단계에 따른 내장지방의 상세 ‘세포 지도’를 구축했다. 그 결과, 지방줄기세포와 지방세포 가운데 단백질 ‘THBS1’을 집중적으로 생성하는 특정 세포 집단이 존재하는 것으로 확인됐다. 이 세포들은 섬유화와 염증성 유전자의 발현이 매우 높았으며, 질환이 악화할수록 조직 내 비중이 급격히 늘어났다. 실제로 지방세포 내부의 THBS1 농도는 ‘정상 < 비만 < 비만·당뇨병’ 순으로 현저히 높아졌으며, 체질량지수(BMI) 및 최근 2~3개월의 평균 혈당 수치를 나타내는 당화혈색소(HbA1c)가 높을수록 THBS1 발현량 역시 비례해서 증가하는 명확한 상관관계를 보였다. 연구팀은 세포 실험과 동물(생쥐) 실험, 인체 지방조직 배양 실험을 다각도로 병행해 THBS1이 내장지방을 파괴하는 분자 기전을 밝혀냈다. 지방조직은 본래 남는 에너지를 저장하고 염증을 조절하는 건강한 기관이다. 하지만 지방세포가 과도하게 커지면서 스트레스를 받으면 상위 조절자인 ‘YAP/TAZ’ 신호 전달 체계가 작동해 THBS1 유전자를 켜게 된다. 이렇게 분비된 THBS1 단백질은 내장지방 속 면역세포(대식세포)를 자극해 섬유화 유발 신호물질인 ‘TGF-β’를 활성화한다. 그 결과 지방조직 내에 콜라겐이 불필요하게 축적되어 흉터처럼 딱딱하게 굳고, 염증성 면역세포가 모여들게 된다. 또한 THBS1은 지방줄기세포가 정상적인 지방세포로 분화하는 과정을 방해할 뿐만 아니라, 기존 지방세포의 포도당 흡수 능력과 인슐린 신호 전달 체계를 직접 저해해 전신 인슐린 저항성을 유발하는 것으로 드러났다. 즉, 지방조직을 에너지를 원활히 저장하는 ‘건강한 창고’에서 염증과 흉터로 가득 찬 ‘병든 조직’으로 변질시키는 핵심 원인이 바로 THBS1이었던 셈이다. 연구팀은 치료적 활용 가능성도 검증했다. 비만·당뇨병 환자의 내장지방 조직 및 고지방식을 먹여 비만을 유도한 생쥐의 지방조직에 THBS1 작용을 막는 항체를 투여한 결과, 섬유화와 염증 관련 유전자 발현이 유의미하게 감소하는 효과를 확인했다. 이는 THBS1 단백질을 표적으로 삼는 억제제를 개발할 경우, 지방조직의 건강을 회복시켜 당뇨병과 대사질환을 치료하는 신약이 될 수 있음을 의미한다. 아울러 연구팀은 THBS1이 혈액 검사를 통해 내장지방의 염증과 섬유화 진행도를 측정하는 ‘바이오마커(진단 지표)’로 활용될 가능성도 제시했다. 연구를 이끈 최성희 분당서울대병원 내분비대사내과 교수는 “같은 체중이나 체지방량을 가지더라도 내장지방이 얼마나 건강한 상태냐에 따라 당뇨병 등 대사질환 발병 위험이 크게 달라진다”라며 “이번 연구는 실제 한국인 환자의 조직 분석을 통해 지방조직을 병들게 만드는 핵심 원인을 직접 규명했다는 점에서 뜻깊다”고 밝혔다. 이어 “앞으로 THBS1을 표적으로 한 대사질환 진단 및 치료 기술 개발을 위해 후속 연구에 박차를 가할 것”이라고 강조했다. 이번 연구는 한국보건산업진흥원과 한국연구재단의 지원으로 수행되었으며, 세계적 권위의 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 최신호에 게재됐다. 연구팀은 이번 연구 성과와 관련해 국내 특허 출원을 완료한 상태다.

과거에는 지방간이나 간경변, 간암은 술을 많이 마시는 사람들에게나 발생하는 질환으로 생각됐다. 그렇지만 최근에는 술을 전혀 마시지 않는 사람들에게서도 간 관련 질환자가 늘고 있다. 특히 대사이상 지방간질환은 비만, 2형 당뇨 등과 함께 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있는 만성 간질환이다. 일부 환자는 간세포 손상과 염증을 동반하는 대사이상 지방간염으로 진행하고 간섬유화, 간경변, 간암으로 이어지기도 한다. 이에 대사이상 지방간염 치료에 대한 관심도 높아지고 있는데 체중 조절, 대사 이상 개선, 간 내 지방 축적 및 염증 반응 조절에 초점을 맞추고 있다. 간섬유화는 간질환자의 생명과 직결되는 핵심 예후 인자임에도 불구하고 이미 진행된 간섬유화를 직접 억제하거나 되돌리는 치료 전략은 여전히 제한적이기 때문에 새로운 치료 표적을 찾는 것이 필요하다. 가톨릭대 은평성모병원, 서울성모병원 공동 연구팀은 대사이상 지방간염 간섬유화 과정에서 THBS1이라는 단백질이 우리 몸의 결합 조직을 구성하는 가장 흔한 섬유아세포와 면역세포인 대식세포 간 상호작용을 매개하고 섬유 염증성 미세환경을 조절한다는 사실을 확인했다고 17일 밝혔다. 이 연구 결과는 의학 분야 국제 학술지 ‘당뇨 및 대사 저널’ 6월 10일 자에 게재됐다. 연구팀은 간섬유화가 단순히 하나의 세포가 활성화돼 생기는 문제가 아니라 간의 서로 다른 세포들이 병적 환경을 조성하며 악순환을 만들기 때문이라는 점에 주목했다. 연구팀은 대사이상 지방간질환 환자의 간 조직과 혈청을 분석한 결과 간이 손상될 때 THBS1 단백질이 섬유아세포뿐만 아니라 염증을 일으키는 대식세포에서도 동시에 급증한다는 사실을 발견했다. 이 단백질이 두 세포 사이를 연결하는 다리 역할을 하면서 서로 악영향을 주고받도록 유도하고 간이 딱딱하게 굳는 섬유화와 염증 반응을 촉진했다. 이런 증상은 대사이상 지방간염을 일으킨 생쥐에게서도 똑같이 관찰됐다. 연구팀은 THBS1 단백질 신호를 차단하는 치료 약물인 닌테다닙, LSKL 펩타이드를 투여하는 실험을 한 결과 두 세포 간의 악순환 고리가 끊어져 간섬유화와 콜라겐 축적이 눈에 띄게 감소하고 대식세포의 염증 반응도 함께 완화되는 것이 확인됐다. THBS1 단백질 하나만 억제해도 간의 섬유화와 염증을 동시에 잡을 수 있다는 치료 가능성을 입증한 것이다. 연구팀 관계자는 “이번 연구는 대사이상 지방간염 간섬유화가 섬유아세포와 대식세포의 상호작용을 매개로 악화된다는 사실을 밝혀냄으로써 질환의 병리 기전을 이해하는 데 중요한 기초 자료가 될 뿐만 아니라 THBS1을 표적으로 하는 새로운 항섬유화 치료 전략 개발에 활용할 수 있음을 보여준다”고 밝혔다.