담도암은 담관, 담낭, 바터팽대부 등 담즙이 지나는 길에 생기는 암으로, 한국을 비롯한 일부 국가에서 발병률이 유난히 높다. 절반 이상의 환자가 수술이 불가능한 진행 단계에서 발견돼 생존 기간이 11~15개월에 불과하고, 완치를 목표로 수술을 받아도 약 절반은 재발하는 난치암이다. 그러나 담도암이 어떻게 발생하고 재발, 전이되는지를 전 과정에 걸쳐 유전체 수준에서 추적한 연구는 지금까지 매우 부족했다. 이런 가운데, 담도암은 암이 되기 전부터 이미 유전자 변화가 시작되고, 수술 후 재발할 때는 암세포 한 개가 아니라 여러 암세포 무리가 함께 다시 자라난다는 연구 결과가 나왔다. 분당서울대병원 혈액종양내과 김지원 교수, 병리과 나희영 교수 연구팀(공동 제1저자 : 혈액종양내과 강민수 교수, 이주현 연구원)은 담도암이 암이 되기 전 단계부터 재발·전이에 이르기까지 거치는 ‘진화 경로’를 규명해 네이처(Nature) 자매지인 종양학 분야 국제학술지 ‘npj Precision Oncology’에 발표했다고 29일 밝혔다. 연구팀은 담도암 환자 17명에게서 얻은 △정상 조직 △전암성 병변(암이 되기 직전 단계) △원발암(처음 생긴 암) △전이·재발암 등 72개 검체를 전장엑솜시퀀싱(유전체 중 단백질을 만드는 정보가 담긴 부분을 모두 읽어 돌연변이를 확인하는 분석법)으로 분석했다. 이를 바탕으로 암세포 무리(클론)들이 어떤 순서로 생겨나고 갈라졌는지 보여주는 가계도를 환자별로 그려, 암이 진화해 온 경로를 거슬러 추적했다. 분석 결과, 전암성 병변에서 이미 TP53, KRAS, SMAD4 등 담도암의 핵심 유전자 변이가 발견됐다. 겉보기엔 아직 암이 아니지만, 유전자 수준에서는 암을 향한 변화가 이미 진행되고 있었던 셈이다. 또 전암성 병변 안의 세포 무리 가운데 생존에 유리한 일부만 살아남아 원발암으로 자라났다. 다윈의 자연선택처럼 서로 경쟁하던 세포 무리 가운데 생존과 증식에 유리한 무리가 선택돼 병변을 장악하는 ‘선택적 싹쓸이’ 현상이 관찰된 것이라고 연구팀은 설명했다. 이런 선택적 확장은 전이 과정에서도 이어졌다. 원발암의 세포들이 고르게 퍼지는 것이 아니라, 원발암에서는 소수였던 특정 세포 무리가 전이된 곳에서는 주력으로 자리 잡았다. 장기마다 환경이 다른 만큼, 그곳에서 살아남기에 유리한 무리가 각각 선택된 것이다. 특별히 주목할 점은 수술로 암을 제거한 뒤 다시 재발한 암에서도, 원발암을 이루던 여러 세포 무리가 그대로 남아 있었다는 것이다. 그동안 암 재발은 몸 어딘가에 숨어 있던 암세포 하나가 시간이 지나 다시 자라기 때문으로 여겨져 왔다. 하지만 원발암 세포 구성이 통째로 남아 있었다는 것은, 여러 세포 무리가 한 덩어리로 함께 빠져나가 자리를 잡는 ‘다클론성’ 방식으로 재발이 일어난다는 뜻이다. 한편 항암치료가 암의 진화에 영향을 줬을 수 있다는 흔적도 확인됐다. 돌연변이는 원인에 따라 고유한 패턴을 남기는데, 담도암 치료에 쓰이는 항암제가 남기는 것으로 알려진 패턴이 전이·재발 병변에서 늘어난 것이다. 항암제의 공격에서 살아남은 암세포가 그 흔적을 지닌 채 증식했다는 뜻이다. 다만 혈액종양내과 강민수 교수는 “항암제가 암을 더 악화시킨다는 의미가 아니라, 치료 과정 역시 암세포의 진화에 영향을 미칠 수 있음을 보여준 것”이라며 항암치료에 대한 오해를 경계했다. 반면 변하지 않는 것도 있었다. 진단 당시 발견된 ERBB2 유전자 증폭, KRAS 돌연변이처럼 표적치료제(특정 유전자 변이를 겨냥해 암세포를 공격하는 약)의 대상이 되는 변이는 재발·전이 이후에도 그대로 유지됐다. 혈액종양내과 김지원 교수는 “진단 당시 확인된 주요 유전자 변이가 재발·전이 이후에도 유지된다는 사실은 진단 시점부터 정밀한 유전체 분석을 바탕으로 치료 전략을 세우는 것이 중요함을 보여준다”며 “암의 진화 원리를 반영한 치료 전략으로 담도암의 치료 성적을 끌어올리는 것이 우리 연구팀의 목표다”고 밝혔다. 병리과 나희영 교수는 “이번 연구는 담도암이 암이 되기 전 단계부터 전이·재발에 이르기까지 어떤 유전적 변화를 거치며 진화하는지 하나의 흐름으로 확인했다는 데 의미가 있다”며 “전암성 병변에서부터 세포 무리 간 경쟁과 선택이 시작된다는 점은 담도암의 발생 원리를 이해하는 중요한 단서가 될 것”이라고 밝혔다. 한편, 이번 연구는 교육부·한국연구재단의 한국형 SGER(Small Grant for Exploratory Research) 사업 등의 지원을 받아 수행됐다.

숙명여자대학교 생명시스템학부 이병철 교수가 정밀 유전자 편집 세포치료제의 임상적 적용 가능성을 검증한 연구 결과를 발표했다. 이 기술을 다양한 연구에 적용하면 향후 차세대 유전자치료 기법을 검증하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 이 논문은 생물학 분야 국제학술지 ‘셀 스템 셀’(Cell Stem Cell)에 지난 20일 게재됐다. 논문명: Impact of CRISPR/HDR-editing versus lentiviral transduction on long-term engraftment and clonal dynamics of HSPCs in rhesus macaques 이병철 교수와 미국국립보건원(NIH) 신시아 던바(Cynthia Dunbar) 선임 연구자 공동 연구팀은 이 연구에서 유전자가위를 이용한 체외 조혈 줄기세포 정밀 유전자 치료의 장기간 생착 효능과 이를 통한 임상적 적용 가능성을 검증했다. 연구팀에 따르면 유전자가위(CRISPR/Cas9)를 이용한 세포유전자치료제는 해당 유전자를 녹아웃시켜 기능을 감소시킬 수 있지만, 다양한 변이를 통해 유발되는 유전질환에는 적용하기 어렵다는 한계가 있다. 또한, 바이러스벡터를 통한 유전자 삽입 방식은 백혈병 등 부작용 우려가 있고, CRISPR-상동재접합(Homology-Directed Repair) 방식을 통한 유전자 삽입은 이식 후 생체 내 지속성에 대한 의문이 존재한다. 따라서 관련성 높은 전임상 모델에서 정밀 유전자 편집 조혈 줄기세포의 이식 후 생착과 지속성, 그리고 이를 통한 임상적 적용 가능성을 검증하는 것이 중요한 과제로 남이 있었다. 연구팀은 상동재접합(HDR) 방식을 통해 타겟 위치에 유전자 바코드를 삽입하는 기술을 개발해 체외로 분리한 조혈 줄기세포를 표지하고, 인간과 유사한 조혈계의 특징을 보이는 비인간 영장류 모델에 자가 이식했다. 그 결과 장기간 추적 연구를 통해 정밀유전자 편집된 세포는 정상세포에 비해 이식 후 생존 능력이 급격히 감소하고, 이식된 세포의 클론성도 감소한다는 사실을 확인했다. 기존 체외 세포배양실험과 마우스 이종 이식을 통한 단기 실험에서는 밝혀내지 못한 새로운 사실을 발견한 것이다. 또 연구팀은 이식 전 생체 외 높은 유전자 편집 효율에도, 생착 후에는 편집세포가 소실되는 것을 확인했다. 특히 이식 세포 추적 결과를 통해 이식 후 장기 조혈 과정에 참여하는 조혈 줄기세포 그룹이 정밀 유전자 편집 기구 적용에 더 취약한 성질을 보인다는 사실을 도출하는 성과도 냈다. 이번 연구는 현재 여러 건의 임상실험이 진행 중인 렌티바이러스 벡터를 통한 유전자 삽입 세포와 앞서 기술한 유전자가위로 정밀 편집된 세포를 동일 개체에 동시에 주입해 경쟁적 자가이식모델을 구축하고, 이식 세포 추적 연구를 통해 두 치료기술의 유효성을 세계 최초로 비교 분석했다는 의의가 있다. 이를 통해 렌티바이러스를 통해 유전자를 삽입한 세포의 체내 생존율이 월등히 높고 다클론성을 유지할 수 있다는 점을 증명했다. 연구를 총괄 수행한 이병철 교수는 “최근 유전자가위 기술을 활용한 카스게비Casgevy나 리프제니아(Lyfgenia) 같은 유전자 치료제가 치료용으로 승인된 반면, 동일 질환 치료제 개발을 위한 그래파이트 바이오(Graphite Bio)의 임상실험(nula-cel)은 이유를 알 수 없는 혈액세포 감소증이 발생해 중단된 바 있다”며 “이번 연구 결과는 그 이유를 과학적으로 설명하며, 최신 유전자 치료 기술의 임상적 적용 가능성을 가늠할 수 있게 하는 주요한 연구 성과”라고 밝혔다. 이어 이 교수는 “향후 개발된 기술을 기초 및 전임상 연구에 확대 적용함으로써 유전자세포 치료기술을 고도화하고, 차세대 유전자 치료기법의 검증연구에도 도입할 계획”이라고 덧붙였다. 한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(기본) 및 선도연구센터(SRC) 지원으로 수행됐다. 이병철 교수는 서울대 수의과대학 학사, 석·박사통합, 박사후 연구원과 미국국립보건원(NIH) 박사후 연구원을 거쳐 2023년 숙명여대 생명시스템학부 교수로 부임했다. 줄기세포생물학, 유전자세포치료제 분야 전문가로 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 개인연구자지원사업(기본)과 과학기술정보통신부‧한국연구재단 선도연구센터사업(SRC) 등을 수행하고 있다.